南湖新聞網訊（通訊員 歐陽傲天）近日，我校農(nong) 業(ye) 微生物資源發掘與(yu) 利用全國重點實驗室、動物育種與(yu) 健康養(yang) 殖前沿科學中心、湖北洪山實驗室、動物醫學院周紅波教授團隊在流感病毒與(yu) 宿主相互作用機製研究領域取得重要進展。相關(guan) 成果以“The Hemagglutinin of Influenza A Virus Induces Ferroptosis to Facilitate Viral Replication”為(wei) 題在Advanced Science期刊上發表。
A型流感病毒（Influenza A virus, IAV）是一種有囊膜、分節段的單股負鏈RNA病毒，是重要的人獸(shou) 共患病原體(ti) 。流感病毒感染可引起急性呼吸道疾病，導致每年的季節性流行和偶發的全球大流行，對人類和動物健康構成重大威脅。IAV被證實可誘導多種類型的細胞死亡，包括細胞凋亡、壞死、細胞焦亡和自噬。在病毒感染過程中，細胞死亡一方麵可以促進病毒致病性，另一方麵保護宿主免受進一步感染。因此，IAV調控細胞死亡機製的解析，對於(yu) 闡釋病毒複製策略以及病毒防控具有重要意義(yi) 。
IAV血凝素通過鐵自噬誘導脂質過氧化抑製MAVS介導的抗病毒免疫
此前團隊研究發現，IAV可通過病毒蛋白M2、PB1-F2和NP誘導細胞自噬，進而調控病毒自身的複製和致病（Autophagy, 2019 & 2020；Journal of Virology, 2019）。那麽(me) 其他細胞死亡形式是否也參與(yu) 調控IAV複製呢？鐵死亡是一種非凋亡細胞死亡形式，其本質是細胞內(nei) Fe2+的累積，引起芬頓（Fenton）反應，催化多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）發生脂質過氧化，導致脂質過氧化物累積，破壞細胞膜結構，最終導致細胞死亡。雖然有報道表明IAV可誘導細胞鐵死亡，但IAV誘導鐵死亡的分子機製，以及鐵死亡對病毒複製的影響仍未深入闡明。
本研究圍繞IAV誘導的鐵死亡展開探索。研究首先確定了IAV誘導的呼吸道細胞鐵死亡；同時，抑製鐵死亡不僅(jin) 抑製了IAV誘導的細胞死亡，也顯著抑製了病毒複製。隨後利用基因敲除等手段，發現IAV血凝素蛋白是誘導鐵死亡的關(guan) 鍵因素。通過質譜鑒定發現血凝素蛋白通過與(yu) NCOA4和TAX1BP1相互作用誘導鐵自噬，促進鐵蛋白-NCOA4聚集體(ti) 的形成，進而誘導鐵死亡。進一步研究發現，血凝素蛋白誘導鐵自噬導致細胞脂質過氧化，脂質過氧化產(chan) 物（如4-HNE等）增多，從(cong) 而抑製MAVS的聚集，損害由MAVS介導的抗病毒免疫。最後，利用腺病毒表達係統在體(ti) 內(nei) 驗證了血凝素蛋白在小鼠肺部也誘導了鐵自噬並損害MAVS介導的抗病毒免疫。
本研究揭示了IAV血凝素蛋白誘導鐵自噬導致細胞脂質過氧化，抑製MAVS介導的抗病毒免疫的新機製，為(wei) 抗IAV策略的開發提供了潛在的靶標。
英文摘要
Ferroptosis is a novel form of cell death caused by the accumulation of lipid peroxides in an iron-dependent manner. However, the precise mechanism underlying the exploitation of ferroptosis by influenza A viruses (IAV) remains unclear. The results demonstrate that IAV promotes its own replication through ferritinophagy by sensitizing cells to ferroptosis, with hemagglutinin identified as a key trigger in this process. Hemagglutinin interacts with autophagic receptors nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4) and tax1-binding protein 1 (TAX1BP1), facilitating the formation of ferritin-NCOA4 condensates and inducing ferritinophagy. Further investigation shows that hemagglutinin-induced ferritinophagy causes cellular lipid peroxidation, inhibits aggregation of mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS), and suppresses the type I interferon response, thereby contributing to viral replication. Collectively, a novel mechanism by which IAV hemagglutinin induces ferritinophagy resulting in cellular lipid peroxidation, consequently impairing MAVS-mediated antiviral immunity, is revealed.
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審核人：周紅波
