7月18日，我院王旭教授團隊在Nature Communications在線發表題為(wei) “A synthetic antibiotic class with a deeply-optimized design for overcoming bacterial resistance”的研究論文，該研究中報告了通過基於(yu) 結構的藥物設計（SBDD）和模塊化合成的改性抗菌藥物的開發。篩選出的最優(you) 修飾化合物F8，其體(ti) 外和體(ti) 內(nei) 均表現出對耐藥菌的廣譜抗菌活性，可有效抑製耐藥菌的產(chan) 生。F8對耐甲氧西林、多粘菌素B、氟苯尼考（FLO）、多西環素、氨苄西林和磺胺甲惡唑等抗生素的細菌具有顯著的殺菌活性。在耐藥菌血症小鼠模型中，發現F8可提高感染小鼠的存活率並顯著降低細菌負荷。多組學分析（轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學）表明，鳥氨酸氨甲酰基轉移酶（arcB）是F8的一個(ge) 抗菌靶點。進一步的分子對接、等溫滴定量熱法（ITC）和差示掃描熒光法（DSF）研究證實了arcB是F8的有效靶點。最後，機製研究表明F8與(yu) arcB競爭(zheng) 性結合，破壞細菌細胞膜並誘導一定程度的氧化損傷(shang) 。在這裏，報告F8作為(wei) 一種有希望的候選藥物，用於(yu) 開發抗生素配方，以對抗抗生素耐藥細菌相關(guan) 的感染。

耐藥病原體(ti) 的迅速增加，特別是超級細菌的出現，對公共衛生構成重大威脅。抗生素的發現和臨(lin) 床應用無疑是人類和現代醫學史上的一個(ge) 裏程碑。它們(men) 推動了各種醫療實踐的進步，是不可或缺的救生武器;然而，對大多數或所有現有抗生素產(chan) 生耐藥性的細菌的增加和傳(chuan) 播引起了人們(men) 對即將到來的全球傳(chuan) 染病危機的擔憂。僅(jin) 在美國，每年就有超過280萬(wan) 例抗生素耐藥性感染，導致3.5萬(wan) 多人死亡。在歐洲，抗生素耐藥性每年導致約33 000人死亡，估計醫院費用超過9億(yi) 歐元。任何解決(jue) 這一問題的計劃都依賴於(yu) 對現代細菌病原體(ti) 有效的新抗生素的發現，這使得具有獨特機製的抗生素的開發至關(guan) 重要。目前，抗生素的發展麵臨(lin) 著不斷的挑戰，導致臨(lin) 床上很少有新的抗生素被引入。因此，迫切需要確定新的靶點和藥物來填補抗生素發現和開發的空白，並對抗細菌感染。基於(yu) 結構的藥物設計（SBDD）在核糖體(ti) 上遇到了重大挑戰，包括低分辨率的結構數據和缺乏能夠有效處理大的基於(yu) RNA的結合位點的計算工具。核糖體(ti) 的早期結構研究提供了有限的細節，使得很難準確地模擬藥物相互作用和預測結合親(qin) 和力。在解決(jue) 核糖體(ti) 亞(ya) 基及其複合物與(yu) 已知抗生素的結構之前，新型抗菌劑的計算設計主要集中在配體(ti) 上。這些問題一度阻礙了黴素研究的進展。然而，現代結構技術的進步和新的計算方法的發展使得基於(yu) 結構的藥物設計成為(wei) 可能，從(cong) 而極大地振興(xing) 了這一研究領域。此外，與(yu) 聯合治療相比，SBDD更好地解決(jue) 了差異生物利用度、藥代動力學和代謝問題，從(cong) 而提高了治療安全性並避免了藥物-藥物相互作用。

由PyMOL軟件（PDB:6c 4 h）生成的50 s亞(ya) 基的肽基轉移酶中心（PTC）中FLO的4個(ge) 藥物結合結構域（DBD）的模擬圖像

為(wei) 了尋找具有有效抗菌活性和降低耐藥性傾(qing) 向的化合物，本研究采用SBDD和模塊化合成的方法，發現了優(you) 化的修飾化合物F8。發現F8在體(ti) 外和體(ti) 內(nei) 均表現出抗菌活性，通過多組學分析（轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學），推斷F8的抗菌靶點可能是arcB在精氨酸降解途徑中的關(guan) 鍵酶。本研究對F8在體(ti) 內(nei) 和體(ti) 外的治療效果進行了評價(jia) 。F8對革蘭(lan) 氏陽性菌和革蘭(lan) 氏陰性菌均有顯著的抑菌活性，最小抑菌濃度（MIC）範圍為(wei) 2 ~ 8 μM。在耐藥金黃色葡萄球菌菌血症小鼠模型中，組織細菌負荷顯著降低（Log10 CFU/mL低至2-3），72h內(nei) 小鼠存活率高達50% （24h內(nei) 死亡均為(wei) 對照組）。並對F8對arcB的抑菌機製進行了係統的研究。在這裏，發現F8競爭(zheng) 性地與(yu) arcB結合，從(cong) 而激活多種途徑來發揮其抗菌作用。本研究結果為(wei) 抗菌藥物的開發提供了基礎和策略，並重申了化學合成的能力，以補充抗生素庫，提供可以克服日益嚴(yan) 重的耐藥機製的廣譜藥物。