核心提示：近日，我校動科動醫學院申邦教授課題組發現了弓形蟲AMP激活的蛋白激酶（AMPK）對蟲體(ti) 寄生生活中代謝活動的關(guan) 鍵調控作用與(yu) 機製。

近日，我校動科動醫學院申邦教授課題組在Nature Communications上發表了題為(wei) “Rapid metabolic reprogramming mediated by the AMP-activated protein kinase during the lytic cycle ofToxoplasma gondii”的研究論文，報道了弓形蟲根據寄生環境的變化調節AMPK的活性，進而調控蟲體(ti) 的代謝活動，使得蟲體(ti) 在感染宿主細胞時各個(ge) 階段的代謝需求都得到滿足，並且AMPK這種代謝重編程作用對蟲體(ti) 建立寄生生活是必須的。

弓形蟲是廣泛分布的人獸(shou) 共患寄生原蟲，感染了世界上三分之一的人口和豬、牛、羊、禽等無數溫血動物，蟲體(ti) 具有強大的環境適應能力，能夠在極其多樣的宿主和細胞條件下建立寄生生活。申邦教授課題組近年來一直致力於(yu) 弓形蟲適應寄生生活的代謝規律與(yu) 調控機製研究，以發掘有價(jia) 值的靶標開展藥物與(yu) 疫苗研製。弓形蟲是專(zhuan) 性胞內(nei) 寄生原蟲，入侵宿主細胞後在宿主細胞內(nei) 繁殖複製並最終裂解宿主細胞，急性弓形蟲病即是由蟲體(ti) 反複入侵、增殖並裂解宿主細胞導致的。在這個(ge) 裂解循環中，蟲體(ti) 經曆2個(ge) 階段：一個(ge) 短暫的胞外期，蟲體(ti) 主要依靠自身的滑行運動尋找並入侵宿主細胞；一個(ge) 胞內(nei) 期，蟲體(ti) 在細胞內(nei) 經內(nei) 出芽不斷繁殖複製，當蟲體(ti) 複製到一定數量（>64個(ge) 蟲體(ti) ）時，蟲體(ti) 裂解宿主細胞並從(cong) 中逸出，啟動滑行運動並開始下一個(ge) 裂解周期。蟲體(ti) 在這兩(liang) 個(ge) 階段具有截然不同的代謝活性與(yu) 代謝需求，但是經由什麽(me) 機製來調控蟲體(ti) 的代謝活動以滿足不同時期的代謝需求卻完全不清楚。

在這項工作中，研究人員發現弓形蟲中的AMPK複合物對裂解循環中蟲體(ti) 的代謝活動有關(guan) 鍵調控作用，其催化亞(ya) 基AMPKα的磷酸化水平在胞內(nei) 期蟲體(ti) 中較低，當蟲體(ti) 逸出到胞外時，AMPKα磷酸化水平迅速升高並激活AMPK複合物。AMPK被激活後調控多個(ge) 代謝通路的活性，使得蟲體(ti) 的代謝以生產(chan) 能量的分解代謝為(wei) 主。蟲體(ti) 入侵宿主細胞後，AMPKα的磷酸化水平下降，AMPK活性降低，蟲體(ti) 中生成大分子的合成代謝和產(chan) 生能量的分解代謝之間取得良好的平衡，使蟲體(ti) 可以在宿主細胞內(nei) 高效利用獲取的營養(yang) 快速繁殖複製（圖1）。通過構建轉基因蟲株模擬AMPKα磷酸化狀態的改變，研究人員發現AMPKα在胞內(nei) 與(yu) 胞外期交替磷酸化與(yu) 去磷酸化對蟲體(ti) 生長和完成裂解循環至關(guan) 重要。

AMPK是真核生物中廣泛存在的一個(ge) 代謝調節因子，然而從(cong) 酵母到人和小鼠細胞，AMPK在細胞水平上都不是必需的，但是AMPK對多細胞生物的胚胎發育等過程非常關(guan) 鍵，因此在個(ge) 體(ti) 水平是必需的。弓形蟲作為(wei) 單細胞的原生動物，既是細胞，又是個(ge) 體(ti) ，因此這項研究還提示弓形蟲可以成為(wei) 研究AMPK在個(ge) 體(ti) 水平上生物學功能的模式生物，AMPK在弓形蟲中不可或缺的特征也印證了這一點。同時，申邦教授課題組近期發表的另一項工作報道了AMPK在弓形蟲分化發育中的關(guan) 鍵調控作用（Jichao Yanget al., Cell Mol Life Sci. 2022），進一步說明AMPK工作模式的多樣性。

本研究發現了AMPK對弓形蟲代謝活動的關(guan) 鍵調控作用，為(wei) 弓形蟲病的防控提供了新的靶標。鑒於(yu) AMPK在高等生物代謝活動中的重要作用，目前已經開發了許多靶向AMPK來治療人類疾病（如糖尿病、肥胖等）的小分子化合物，本研究也證明了其中部分化合物對弓形蟲有很好的抑製效果，表明後續可以篩選優(you) 化這些已知的化合物來發掘抗弓形蟲新型藥物，甚至實現“一藥治多病”的目的。

圖1. AMPK在弓形蟲裂解循環中的代謝重編程作用與(yu) 機製模型.

星空体育网站入口官网動科動醫學院博士李亞(ya) 瓊為(wei) 論文第一作者，申邦教授為(wei) 論文通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金中德合作基金（31961133032）和優(you) 秀青年科學基金（31822054）的支持。

【英文摘要】

The ubiquitous pathogenToxoplasma gondiihas a complex lifestyle with different metabolic activities at different stages that are intimately linked to the parasitic environments. Here we identified the eukaryotic regulator of cellular homeostasis AMP-activated protein kinase (AMPK) inToxoplasmaand discovered its role in metabolic programming during parasite’s lytic cycle. The catalytic subunit AMPKα is quickly phosphorylated after the release of intracellular parasites to extracellular environments, driving energy-producing catabolism to power parasite motility and invasion into host cells. Once inside host cells, AMPKα phosphorylation is reduced to basal level to promote a balance between energy production and biomass synthesis, allowing robust parasite replication. AMPKγ depletion abolishes AMPKα phosphorylation and suppresses parasite growth, which can be partially rescued by overexpressing wildtype AMPKα but not the phosphorylation mutants. Thus, through the cyclic reprogramming by AMPK, the parasites’ metabolic needs at each stage are satisfied and the lytic cycle progresses robustly.

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通訊員：李亞(ya) 瓊

審核:申邦