（通訊員 薑威）近日，國際學術期刊《Nucleic Acids Research》在線報道了動科動醫學院左波教授團隊題為(wei) “Long noncoding RNAlncMREFpromotes myogenic differentiation and muscle regeneration by interacting with the Smarca5/p300 complex”的最新研究成果。該研究在豬、小鼠和人中鑒定並命名了一個(ge) 新的肌肉再生增強因子—lncMREF，其能夠與(yu) 染色質重塑因子Smarca5結合，通過提高染色質可及性促進組蛋白乙酰化轉移酶p300/CBP在肌細胞分化基因調控區域富集，增加這些區域H3K27ac修飾水平，進而促進了成肌分化基因表達及肌肉再生能力。這一研究揭示了一種肌肉再生過程中lncRNA介導的時空特異性調控機製，為(wei) 深入解析肌肉生長發育調控網絡提供了新的理論依據。
骨骼肌是農(nong) 業(ye) 動物產(chan) 肉性狀的主要組織來源，同時也是動物機體(ti) 的主要運動器官，深入解析骨骼肌生長發育的調控網絡對於(yu) 提高農(nong) 業(ye) 動物產(chan) 肉性能以及治療肌肉損傷(shang) 等相關(guan) 疾病具有重要的理論和應用價(jia) 值。出生後骨骼肌在受傷(shang) 或其他外部刺激情況下具有顯著的再生能力，其再生過程主要包括位於(yu) 肌纖維基底層的肌肉幹細胞（骨骼肌衛星細胞）的激活、增殖和分化，融合成多核肌管，最終生成成熟肌纖維並恢複其收縮性，這一過程受到基因、微環境、表觀修飾等多因素的調控。長鏈非編碼RNA（lncRNA）在肌肉生長發育中發揮著精細且複雜的調控功能，目前在多個(ge) 物種肌肉中已經鑒定了上萬(wan) 條lncRNA，但絕大多數功能及其調控機製並不清楚。
該研究團隊基於(yu) 前期鑒定的受生肌決(jue) 定因子（MyoD）調控的差異表達lncRNA數據（SciRep，2017），通過生物信息學分析並試驗驗證了一個(ge) 在骨骼肌衛星細胞靜息期低表達，在激活與(yu) 分化期顯著上調表達的lncRNA，根據功能將其命名為(wei) lncMREF（lncRNAMuscleRegenerationEnhancementFactor），該基因在豬、小鼠和人中具有基因組轉錄位置、細胞核定位、功能和作用機製保守性。通過細胞和活體(ti) 水平功能研究，鑒定了小鼠、豬和人lncMREF具有促進肌細胞分化和肌肉再生功能。研究團隊利用RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq等組學方法以及RNApulldown、RNA EMSA、Co-IP、GSTpulldown等技術進一步闡明了lncMREF與(yu) Smarca5/p300複合體(ti) 互作促進成肌分化和肌肉再生的分子機製。lncMREF在細胞核內(nei) 可與(yu) 染色質重塑因子Smarca5直接結合，其Smarca5結合位點在小鼠、豬和人中高度保守。當骨骼肌衛星細胞處於(yu) 靜息狀態時，lncMREF和Smarca5基因表達水平非常低，兩(liang) 者不能發生互作；當骨骼肌衛星細胞被激活並開始分化時，lncMREF和Smarca5基因表達水平顯著上調，Smarca5蛋白被lncMREF招募至肌細胞分化基因調控區域，增強了這些區域的染色質可及性，導致靶區域p300/CBP富集和H3K27ac修飾水平上升，從(cong) 而促進了成肌分化基因表達和肌肉再生能力。該研究結果揭示了lncRNA、Smarca5與(yu) p300/CBP等多種分子互作特異性調控肌肉生長發育的新機製。
近年來該團隊在肌肉生長發育新功能基因挖掘及其機製解析等方麵取得了較係統的研究進展，鑒定了多個(ge) 在豬、小鼠和人中功能和作用機製保守的新lncRNA，如：SYISL（PNAS，2018；J Cachexia Sarcopenia Muscle，2022）、lncMGPF（J Cachexia Sarcopenia Muscle，2020）等；在此基礎上發現了豬lncMGPF基因內(nei) SNP可通過調控自身RNA穩定性顯著影響豬眼肌麵積等產(chan) 肉性狀（Front Cell Dev Biol，2021），為(wei) 豬重要經濟性狀功能SNP位點鑒定提供了新思路。本研究是該團隊在新功能基因鑒定方麵的又一重要進展，將為(wei) 豬產(chan) 肉性狀分子調控與(yu) 遺傳(chuan) 改良提供新靶標。
動科動醫學院博士後呂威和博士研究生薑威為(wei) 該論文的共同第一作者，左波教授為(wei) 論文通訊作者，趙書(shu) 紅教授為(wei) 研究提供了指導與(yu) 支持。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、湖北省科技計劃、博士後基金等項目資助。
文章鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac854/6749547#
審核人：左波
