在哺乳動物早期胚胎發育過程中，DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質三維結構等表觀遺傳(chuan) 信息經曆了劇烈的重編程，這對胚胎內(nei) 基因表達的精確調控至關(guan) 重要。組蛋白變體(ti) H2A.Z在基因組上的摻入和移除也是一種重要的表觀遺傳(chuan) 信息，然而其在早期胚胎發育過程中的全基因組分布和動態變化規律仍然未知。與(yu) DNA複製偶聯的經典組蛋白不同的是，組蛋白變體(ti) H2A.Z會(hui) 主動替換特定位置的經典組蛋白H2A，從(cong) 而調控多種生物學事件的發生。在此過程中，組蛋白分子伴侶(lv) ANP32E和染色質重塑複合物SRCAP分別特異地調控H2A.Z在基因組上的移除和摻入。目前已知H2A.Z和SRCAP的缺失會(hui) 導致小鼠植入前胚胎死亡，提示H2A.Z對於(yu) 正常胚胎發育具有重要意義(yi) ，然而H2A.Z如何在早期胚胎中發揮其生物學功能還需要更進一步的研究。

2022年6月19日，我院苗義(yi) 良團隊在Advanced Science雜誌在線發表題為(wei) “Hierarchical Accumulation of Histone Variant H2A.Z Regulates Transcriptional States and Histone Modifications in Early Mammalian Embryos”的文章。該研究針對鼠豬早期胚胎係統地揭示了H2A.Z在早期胚胎發育過程中的動態分布規律，並首次證實了H2A.Z的分級富集參與(yu) 調節哺乳動物早期胚胎的基因表達和組蛋白修飾狀態。

研究人員首先使用ULI-NChIP-seq技術檢測了卵母細胞和早期胚胎發育過程中H2A.Z在基因組分布的動態變化，並使用孤雌胚胎和精子H2A.Z ChIP-seq數據探究該組蛋白變體(ti) 在親(qin) 本基因組之間的富集差異。研究人員發現H2A.Z未摻入卵母細胞的基因組，而精子基因組上的H2A.Z會(hui) 在受精後被整體(ti) 移除，隨後在合子基因組激活（ZGA）期間，H2A.Z會(hui) 無偏好地摻入雙親(qin) 基因組。

圖：H2A.Z在早期胚胎中的分層富集和功能研究

為(wei) 了進一步明確H2A.Z在早期胚胎發育過程中扮演的角色，研究人員將胚胎H2A.Z的富集數據與(yu) 胚胎轉錄組和RNA聚合酶Ⅱ（PolⅡ）富集數據進行聯合分析，發現H2A.Z在基因啟動子上的富集模式與(yu) 轉錄活性相關(guan) ，而與(yu) H2A.Z的富集信號強度無線性關(guan) 係。其中H2A.Z在活性基因啟動子上呈“雙峰”富集模式，而在非活性基因啟動子上呈“單峰”富集模式。早先發現，胚胎幹細胞中的H2A.Z會(hui) 在啟動子上招募編寫(xie) H3K4me3的MLL複合體(ti) 和編寫(xie) H3K27me3的PRC2複合體(ti) 。因此，研究人員進一步聯合胚胎H3K4me3和H3K27me3的富集數據，經分析發現：呈“單峰”H2A.Z的啟動子具有更高比例的H3K4me3和H3K27me3共定位情況，而呈“雙峰”H2A.Z的啟動子具有更高比例的H3K4me3獨占情況。作者隨後在合子中使用顯微注射技術敲降H2A.Z，並檢測了H2A.Z敲降胚胎的基因表達改變和PolⅡ、H3K4me3和H3K27me3在基因組內(nei) 的富集變化。結果顯示，H2A.Z敲降後胚胎阻滯在桑椹胚時期，其中上調基因啟動子上的H2A.Z呈“單峰”富集，並且H3K27me3的富集水平顯著降低；而下調基因啟動子的H2A.Z呈“雙峰”富集，並且H3K4me3的富集水平顯著降低。最後，研究人員還在豬早期胚胎中明確了H2A.Z保守的富集和調控功能，以及桑椹胚阻滯的敲降表型。上述結果說明哺乳動物早期胚胎譜係分化的初期需要H2A.Z的正確富集。

我院苗義(yi) 良教授為(wei) 論文的通訊作者，劉鑫副研究員和張晶晶博士生為(wei) 論文的共同第一作者。該研究受到國家自然科學基金委員會(hui) 、湖北省重點研發計劃、湖北洪山實驗室、華中農(nong) 大校創基金等項目的資助。

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